Przywrócenie mitochondriów w mózgu może spowolnić jego starzenie i demencję.

Odkrycie, że wadliwy metabolizm leży u podstaw wielu chorób mózgu sugeruje, że zaskakujący przeszczep może być sposobem na ochronę naszych mózgów przed procesami starzenia.

Z wiekiem, mikroskopijne struktury zwane mitochondriami, które są motorem naszych myśli i uczuć, stają się coraz mniej wydajne, co wpływa na funkcjonowanie mózgu. Nieprawidłowo działające mitochondria mogą być przyczyną chorób mózgu, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona i inne. Jednak naukowcy opracowują nowe terapie, które polegają na doładowywaniu neuronów, a nawet przeszczepianiu zdrowych mitochondriów do uszkodzonych mózgów, aby poprawić ich funkcjonowanie. Takie podejście może okazać się skuteczne, aby poprawić zdrowie i funkcjonowanie naszego mózgu.

Silniki naszych komórek

Coraz bardziej zdajemy sobie sprawę, że mitochondria, silniki wewnątrz naszych komórek, mogą być kluczem do zachowania zdrowia mózgu. Oprócz jądra, te maleńkie organelle – każde o długości zaledwie kilku mikrometrów – są najbardziej złożonym elementem komórek.
Uważa się, że w głębokiej historii ewolucji istniały one jako niezależne formy życia, zanim w jakiś sposób dostały się do bakterii i nawiązały z nimi wzajemnie korzystną relację.
Zdolność mitochondriów do wytwarzania energii pomogła w ewolucji organizmów wielokomórkowych, w tym ludzi, które zdominowały Ziemię. Obecnie są one obecne w każdej komórce – z wyjątkiem czerwonych krwinek – przy czym w najbardziej aktywnych energetycznie komórkach znajduje się ich do 2 milionów.

Jak każdy generator energii, mitochondria potrzebują paliwa, w tym przypadku glukozy.
Wykorzystują ten cukier, po wstępnym przetworzeniu w cytoplazmie komórki, do syntezy cząsteczki zwanej adenozynotrójfosforanem (ATP), która zapewnia energię użytkową dla procesów komórkowych. Mózg jest najbardziej głodnym ze wszystkich narządów – zużywa 20 procent energii w organizmie, ale stanowi zaledwie 2 procent jego masy.
Neurony potrzebują ogromnej ilości energii do zasilania sygnalizacji elektrycznej i ciągłego dostrajania synaps, czyli połączeń między neuronami.
To sprawia, że są szczególnie narażone na zaburzenia metaboliczne. W ostatnich dziesięcioleciach przybywa dowodów na to, że niewielkie zaburzenia wydajności ich mitochondriów mogą wywołać poważne problemy.

Choroba Alzheimera

Weźmy pod uwagę chorobę Alzheimera. Charakteryzuje się ona nagromadzeniem białek – splątań tau i blaszek amyloidowych – które wydają się być toksyczne dla tkanki mózgowej.
Z historycznego punktu widzenia obserwacja ta stała się inspiracją dla wielu zabiegów mających na celu ich usunięcie. Jednak kilka badań pokazuje, że niektórzy ludzie zachowują normalne funkcje poznawcze, mimo że białka gromadzą się w ich mózgach. Istnieje wiele powodów, dla których tak się dzieje, ale najważniejszym jest to, że osoby te mają większą „rezerwę poznawczą”, rodzaj zapasowej zdolności umysłowej, która pozwala im poradzić sobie z większą ilością uszkodzeń, zanim pojawią się oznaki spadku sprawności umysłowej. Co więcej, prawie wszystkie terapie usuwające blaszki i sploty zawiodły. Pomimo wielu lat badań nie ma zgody co do tego, co powoduje chorobę Alzheimera.

Możliwy udział mitochondriów po raz pierwszy wyszedł na jaw w latach 80-tych, kiedy to badania zaczęły sugerować, że problemy metaboliczne poprzedzają odkładanie się białkowych splotów i blaszek miażdżycowych związanych z chorobą Alzheimera, które następnie jeszcze bardziej zakłócają wytwarzanie energii. Skany mózgu mierzące pobór glukozy pokazują na przykład, że osoby we wczesnych stadiach choroby mają wyraźnie spowolniony metabolizm. Z kolei pośmiertne analizy osób cierpiących na chorobę Alzheimera wykazały, że ich neurony mają o połowę mniej mitochondriów niż neurony osób w tym samym wieku bez choroby.

Jak wiele nowych pomysłów w nauce, ten również potrzebował trochę czasu, aby się przyjąć – i prawdopodobnie był opóźniany przez skupienie się na gromadzeniu się białek jako głównej przyczyny choroby Alzheimera – ale badania osiągnęły teraz masę krytyczną, którą trudno zignorować.
„Istnieje wiele dowodów pochodzących z modeli zwierzęcych i kultur komórkowych, które potwierdzają, że w przypadku choroby Alzheimera dochodzi do zmniejszenia funkcji mitochondriów” – mówi Reham Abdel-Kader z Uniwersytetu Niemieckiego w Kairze, w Egipcie. Zwiększając wagę tego faktu, odkryliśmy również, że główny wariant genu, o którym wiadomo, że zwiększa ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera – ApoE4, zmniejsza wydajność mitochondriów. W jednym z badań stwierdzono na przykład, że neurony myszy z tym wariantem genu produkowały mniej ATP, a ich pamięć i zdolność uczenia się były osłabione.

Pozostaje jednak pytanie, skąd biorą się plątaniny i blaszki białkowe. Według jednej z wiodących koncepcji, stres związany z zaspokojeniem potrzeb energetycznych neuronu powoduje, że mitochondria zaczynają wytwarzać więcej produktów odpadowych, co wyzwala produkcję tau i amyloidu. Co gorsza, kryzys energetyczny komórki może uniemożliwić szybkie oczyszczenie tych toksycznych białek. „Kiedy komórka jest zestresowana metabolicznie, wiele nieistotnych funkcji może zostać spowolnionych, a jedną z nich jest usuwanie odpadowych makrocząsteczek” – mówi Yashar Kalani z University of Virginia. Eksperymenty sugerują, że te stosy śmieci mogą uszkodzić mitochondria, co przyczynia się do jeszcze większego kryzysu energetycznego, uruchamiając błędne koło, które prowadzi do powszechnej neurodegeneracji. Rezerwa poznawcza może pomóc niektórym ludziom lepiej sobie z tym poradzić. Jeśli jednak podstawowy mechanizm rzeczywiście wiąże się z metabolizmem, wyjaśniałoby to, dlaczego leczenie polegające na usuwaniu blaszek miażdżycowych zwykle nie poprawia zdolności poznawczych u osób z objawami choroby Alzheimera.

Kryzys energetyczny komórki jest sytuacją, w której komórka nie jest w stanie uzyskać wystarczającej ilości energii, aby wykonać swoje podstawowe funkcje. W kontekście choroby Alzheimera, kryzys energetyczny neuronów jest związany z zaburzeniami metabolizmu glukozy i niedoborem tlenu, co prowadzi do zmniejszenia produkcji ATP (adenozynotrójfosforanu) – podstawowego nośnika energii w komórkach.

Kryzys energetyczny może być spowodowany przez wiele czynników, takich jak niedokrwienie, zaburzenia metaboliczne, stres oksydacyjny, infekcje, urazy mózgu, a także starzenie się. W przypadku choroby Alzheimera, kryzys energetyczny jest związany z odkładaniem się toksycznych białek – tau i amyloidu – które zaburzają metabolizm energetyczny neuronów i prowadzą do dalszego uszkodzenia komórek.

W przypadku kryzysu energetycznego, komórka musi wybrać pomiędzy różnymi drogami metabolicznymi, co może prowadzić do gromadzenia się toksycznych produktów odpadowych, takich jak wolne rodniki i inne szkodliwe substancje, które mogą prowadzić do dalszych uszkodzeń komórek i procesów zapalnych. W konsekwencji, zaburzenia energetyczne są jednym z kluczowych czynników prowadzących do postępującej degeneracji neuronów w chorobie Alzheimera.

Choroba Parkinsona

Choroba Parkinsona może pojawić się na podobnych zasadach. Choroba ta jest spowodowana utratą neuronów produkujących neuroprzekaźnik – dopaminę, który służy do komunikacji z częścią układu nerwowego, kontrolującego mięśnie. Ponieważ neurony te obumierają, a dopamina wysycha, osoby z Parkinsonem mają problemy z wykonywaniem precyzyjnych ruchów. Utrata komórek zbiega się z gromadzeniem białka zwanego alfa-synukleiną, które tworzy lepkie grudki zwane ciałami Lewy’ego, które są zwykle związane z chorobą Parkinsona. Podobnie jak w przypadku badań nad chorobą Alzheimera, wiele dowodów wskazuje obecnie na dysfunkcję mitochondriów jako podstawową przyczynę tych zmian.

Podejrzenia co do związku z tą chorobą wzbudziła obserwacja, że u niektórych osób objawy przypominające chorobę Parkinsona pojawiają się po narażeniu na działanie pewnych pestycydów, takich jak rotenon, o których wiadomo, że upośledzają funkcje mitochondriów. Analiza głównych genów odpowiedzialnych za dziedziczne przypadki choroby Parkinsona potwierdziła tę hipotezę: PINK1, parkin i LRRK2 są zaangażowane w zdrowie i utrzymanie mitochondriów oraz ich utylizację, gdy nie funkcjonują już efektywnie. Po raz kolejny wydaje się, że upośledzenie metabolizmu może prowadzić do powstawania toksycznych białek w tych ciałach Lewy’ego, które następnie mogą powodować dalszy stres dla mitochondriów.

Dowody na dysfunkcję mitochondriów w chorobie Huntingtona i stwardnieniu zanikowym bocznym (forma choroby neuronów ruchowych znana również jako choroba Lou Gehriga) dodatkowo potwierdzają tezę, że zmniejszające się zasoby energii mogą być przyczyną leżącą u podstaw większości schorzeń neurodegeneracyjnych. A fakt, że wydajność mitochondriów spada wraz z wiekiem, zgrabnie wyjaśnia, dlaczego choroby te mają tendencję do pojawiania się w późniejszym okresie życia.

Leki poprawiające działanie mózgu.

Nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów może również pomóc nam zrozumieć, dlaczego długotrwały stan zapalny – wynikający ze stresu, złej diety lub zaburzonego układu odpornościowego – zwiększa podatność na choroby neurologiczne. Badania pokazują, że pewne zapalne substancje chemiczne zwane cytokinami upośledzają wytwarzanie energii w mitochondriach i odwrotnie, że dysfunkcja mitochondriów może wywołać stan zapalny. Innymi słowy, zapalenie wydaje się być kolejnym trybikiem w błędnym cyklu prowadzącym do pogorszenia stanu mózgu. Ta koncepcja może również pomóc wyjaśnić, dlaczego niektóre style życia wydają się spowalniać starzenie się mózgu.

Nic więc dziwnego, że neurobiolodzy już teraz szukają sposobów na wzmocnienie osłabionych mitochondriów w nadziei, że uda się zapobiec neurodegeneracji lub przynajmniej spowolnić jej postęp, gdy już się rozpocznie. Z entuzjazmem odkryli, że kilka istniejących leków może pomóc w osiągnięciu tego celu. Jednym z nich jest terazozyna, powszechnie zalecana w leczeniu problemów z oddawaniem moczu, które wynikają z powiększonej prostaty. Okazuje się, że lek ten wiąże się również z enzymem zwanym PGK1, który bierze udział w rozkładaniu glukozy i produkcji ATP. Zwiększa to aktywność enzymu, a tym samym ogólną produktywność mitochondriów. Dwa pokrewne leki, doxazosin i alfuzosin, oferują równie nieoczekiwany wzrost produkcji energii.

W 2021 roku odkryto, że u mężczyzn przyjmujących jeden z tych trzech leków na powiększoną prostatę ryzyko rozwoju choroby Parkinsona spadło o 37% w porównaniu z osobami przyjmującymi inny lek, który nie zwiększał produkcji energii. „Odkryliśmy również, że im dłużej ludzie byli na tych lekach, tym mniejsze było ryzyko” – mówi Jacob Simmering z University of Iowa. Jego współpracownicy planują teraz badania kliniczne, aby przetestować leki na ludziach, którzy są w grupie wysokiego ryzyka zachorowania na Parkinsona. A ich ambicje na tym się nie kończą. „Nie sądzimy, że jest to koniecznie zabieg specyficzny dla Parkinsona” – mówi Simmering. „Biorąc pod uwagę, że nasz metabolizm zwalnia wraz z wiekiem, czy moglibyśmy zmniejszyć ryzyko innych chorób związanych z wiekiem poprzez ten mechanizm? To coś, co rozważamy jako pomysł możliwy do zrealizowania”.

Im bardziej naukowcy szukają leków zwiększających aktywność mitochondrialną, tym więcej wydają się znajdować. Erytropoetyna jest kolejnym z nich. Mimo że jest zakazana w sporcie, niektórzy sportowcy używają jej do zwiększenia wydajności, ponieważ zwiększa liczbę czerwonych krwinek, które przenoszą tlen do mięśni. Ale badania na zwierzętach sugerują, że może ona również odwrócić niektóre uszkodzenia mitochondriów w chorobie Parkinsona i Alzheimera. Tymczasem Abdel-Kader bada potencjał tlenku azotu, cząsteczki wskaźnikowej, która, jak wykazano, stymuluje wzrost mitochondriów, gdy występuje w odpowiednich dawkach. Wraz ze swoją współpracowniczką Salmą Tammam, z Uniwersytetu Niemieckiego w Kairze, zaprojektowała biodegradowalne nanocząstki, które w kontrolowany sposób dostarczają ten gaz do mózgu. We wczesnych testach ich zespół stwierdził, że tlenek azotu poprawił pamięć u myszy z formą neurodegeneracji, która jest podobna do choroby Alzheimera.

Inni badacze postawili sobie za cel jeszcze ambitniejsze rozwiązanie problemu deficytu energii w mózgu: terapię znaną jako przeszczep mitochondriów, która polega na pobraniu organelli ze zdrowej tkanki i przeniesieniu ich do uszkodzonych części mózgu. Może się to wydawać mało prawdopodobne, ale zespół kierowany przez Keren Nitzan z Hadassah University Medical Center w Jerozolimie odkrył, że wstrzyknięcie zdrowych mitochondriów pochodzących od ludzi może poprawić pamięć i zdolność uczenia się u myszy z chorobą podobną do Alzheimera, a korzyści poznawcze utrzymują się przez co najmniej 13 dni. Co więcej, przeszczep mitochondriów jest już testowany u ludzi – choć nie w mózgu. W 2018 roku, na przykład, lekarze z Boston Children’s Hospital w Massachusetts zgłosili pomyślne zastosowanie przeszczepu mitochondriów w sercu, aby wspomóc regenerację po zabiegu kardiochirurgicznym z powodu niedoboru tlenu.

Kalani jest jednym z naukowców dążących do wykorzystania tej terapii w leczeniu starzejących się mózgów. Najpierw zamierza on przetestować przeszczep mitochondriów u osób, które przeszły udar. Pomysł polega na pobraniu małego kawałka tkanki mięśniowej podczas operacji w pobliżu miejsca nacięcia. Podczas gdy chirurg będzie operował, zostanie ona odwirowana, aby wyodrębnić mitochondria. „Można to zrobić dość szybko – w około 20 minut” – mówi Kalani. Ponieważ mięśnie są bogate w mitochondria, mała biopsja może dostarczyć ich około miliarda. Zostaną one następnie uwolnione bezpośrednio do mózgu przez ten sam cewnik używany do rozbijania skrzepu krwi, w próbie pomocy w regeneracji pozbawionej tlenu tkanki mózgowej. Jeśli to zadziała, ta sama metoda może być wykorzystana do uwolnienia mitochondriów do mózgu osób cierpiących na choroby neurodegeneracyjne, takie jak Parkinson czy Alzheimer, mówi Kalani.

Jedną z głównych przeszkód jest przedostanie się mitochondriów przez ściany naczyń krwionośnych w mózgu, które są praktycznie nieprzepuszczalne. Aby obejść ten problem, Kalani z powodzeniem wykorzystał zogniskowane ultradźwięki do zakłócenia „bariery krew-mózg”, dzięki czemu stała się ona chwilowo bardziej porowata. Inną możliwością jest rozpylanie mitochondriów do nosa lub wdychanie ich przez niego, gdzie mogą podróżować wzdłuż dróg węchowych i nerwu trójdzielnego. „Istnieje bezpośrednie połączenie”, mówi Soto, co oznacza, że mitochondria całkowicie ominęłyby barierę krew-mózg. Wczesne badanie wykonalności, opublikowane w 2021 roku, wykazało, że ta technika zmniejszyła objawy Parkinsona u szczurów z odmianą tej choroby.

Pojawia się też pytanie, skąd wziąć mitochondria. Czy wystarczy pobrać je z mięśnia pacjenta, jak sugeruje Kalani, czy też powinny pochodzić od zdrowego dawcy lub być hodowane z komórek macierzystych? Każda z nich ma potencjalne zalety i wady, które muszą zostać przetestowane. Musimy jeszcze określić bezpieczeństwo tych procedur oraz wielkość i czas trwania korzyści, mówi Kalani. Jest on jednak optymistą. „To ma ogromny potencjał”, mówi. „Myślę, że możliwości są bardzo ekscytujące”.

To rzeczywiście wyglądałoby w ten sposób. W miarę jak nasze zrozumienie rośnie, powinniśmy być w stanie zidentyfikować wiele innych sposobów na utrzymanie sprawnie działających mózgów. Nawet jeśli tylko kilka z nich odniesie sukces, przyniosą one ogromną ulgę milionom ludzi zagrożonych rozwojem chorób neurodegeneracyjnych. „”Jest naprawdę wielka nadzieja”” – mówi Soto.